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单细胞测序专题之血管相关研究

作者:上海吉凯基因医学科技股份有限公司 2022-12-07T10:23 (访问量:7328)

血管遍布全身,是生物运送血液的管道,依运输方向可分为动脉(Artery)、静脉(Vein)与毛细血管(Capillary)。动脉从心脏将血液带至身体组织,静脉将血液自组织间带回心脏,微血管则连接动脉与静脉,是血液与组织间物质交换的主要场所。大脑功能状态很大程度上取决于脑血管系统的健康,脑血管功能障碍会导致中风、先天性神经系统疾病和与年龄相关的神经退行性疾病。主动脉是人体内最粗大的动脉管,从心脏的左心室发出,向上向右再向下略呈弓状,再沿脊柱向下行,在胸腔和腹腔内分出很多较小的动脉。主动脉是向全身各部输送血液的主要导管。


人体主动脉

主动脉疾病是心血管疾病中的常见病,主要表现为瘤样扩张、夹层剥离和发育畸形,是环境,行为和基因等多种因素引起的复杂疾病,具有发病率高、治疗难度大、死亡率高等特点。其中,主动脉夹层(AD)是一种危及生命的心血管急症,其特征是中膜破坏和主动脉壁分离。主动脉炎症是AD的主要特征之一。同时,动脉粥样硬化、主动脉炎症、部分风湿免疫疾病等也是导致主动脉瘤形成的主要原因。

当前外科手术治疗虽日趋成熟,但非遗传性主动脉疾病的分子基础在很大程度上仍然未知,尚缺乏有效的靶向药物来预防或缓解主动脉相关疾病的病程进展。

主动脉血管的特性源于相互作用的复杂细胞群落,细胞类型的异质性对主动脉血管功能至关重要。通过单细胞测序探索血管的细胞特异性变化,将深刻提高我们对主动脉相关疾病发病机制的理解,同时寻找治疗相关疾病的潜在细胞靶点。本文对部分将单细胞测序技术应用于探索主动脉夹层组织中免疫细胞异质性、主动脉夹层的发病机制、阿尔兹海默症患者脑的主要血管和血管周围细胞类型等相关文献进行导读,希望为大家的单细胞相关研究带来启发。



案例一
人主动脉夹层组织中免疫细胞的单细胞测序提供了对免疫细胞异质性的新见解



 
研究目的:利用单细胞测序解析主动脉夹层(AD)中免疫细胞分子图谱的异质性,并进一步探索相关的免疫机制和确定新的治疗靶点。
样本信息:健康和AD患者的升主动脉壁组织
测序策略:10x平台,单细胞测序(scRNA-seq)
捕获细胞数:31,755个细胞

结论:AD和正常主动脉组织中主要免疫细胞亚群的比例存在显著差异。正常主动脉中巨噬细胞的比例较高,而AD组织中T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞的比例均增加。在AD组织中扩增的巨噬细胞簇主要来源于循环的单核细胞,并表达编码促炎细胞因子和参与组织修复的分子的基因。AD组织中的T细胞和NK细胞表现出增强的细胞毒性。在AD组织中扩增的CD4 T细胞群是Th17样的,可能有助于AD的发病。细胞-细胞相互作用分析强调了巨噬细胞和T细胞之间的交流增加,这主要是调节T细胞的共刺激。



案例二
单细胞RNA测序鉴定了Il1rn/Trem1巨噬细胞亚群作为减缓胸主动脉瘤和夹层进展的细胞靶点




研究目的:利用单细胞测序解析胸主动脉瘤和夹层(TAAD)发病及进展过程中的细胞、分子改变。
样本信息:小鼠主动脉组织
测序策略:BD平台,单细胞测序(scRNA-seq)
捕获细胞数:61,826个细胞

结论:应激反应和Toll样受体信号通路的过度激活导致了早期平滑肌细胞衰老;确定了三个主动脉巨噬细胞亚群,即Lyve1驻留样、Cd74抗原呈递和Il1rn/Trem1促炎巨噬细胞。用Ki20227抑制巨噬细胞在主动脉中的积聚可以显著降低小鼠TAAD和主动脉破裂的发生率。通过使用mLR12阻断Trem1来靶向Il1rn/Trem1巨噬细胞亚群可以显著降低小鼠主动脉破裂率。



案例三
LOX成纤维细胞与平滑肌细胞之间的相互作用失调是主动脉夹层的发病机制之一



研究目的:利用单细胞测序探索有或无主动脉夹层(AD)的人主动脉的细胞组成和空间特征。
样本信息:人类主动脉组织(3例非AD,4例 AD)
测序策略:10x平台,单细胞测序(scRNA-seq)
捕获细胞数:3,199个细胞

结论:主动脉夹层标本中高表达LOX的成纤维细胞亚群(FB2)的表达谱会随着AD的病理进程具有显著变化;这直接导致其与平滑肌细胞(SMC)间的异常细胞间相互作用,进而促进AD的发展。通过抑制小鼠血管外膜中的BMP信号通路可有效抑制FB2的状态发生变化,并降低小鼠AD的发生率。



案例四
正常和畸形人脑血管的单细胞图谱




研究目的:利用单细胞测序定义成人脑血管系统的细胞图谱。
样本信息:人类大脑皮层组织
测序策略:10x平台,单细胞测序(scRNA-seq)
捕获细胞数:181,388个细胞

结论:定义成人脑血管系统的细胞图谱,包括具有动静脉分割和血管周围细胞多样性的内皮细胞分子标记。研究了脑动静脉畸形中的细胞和分子扰动,并确定了具有异常血管模式和血管源性炎症本体的病理性内皮转化,阐明了血管源性炎症特征以及导致脑出血的血管和免疫细胞之间的相互作用。



案例五
人类大脑血管图谱揭示了阿尔茨海默症风险的多种介质




研究目的:利用单细胞测序描绘人脑的主要血管和血管周围细胞类型。
样本信息:人海马和皮质样本
测序策略:10x平台,单细胞核测序(snRNA-seq)
捕获细胞数:143,793个细胞(来自9名无认知障碍者和8名阿尔兹海默症患者)

结论:确定了大脑区域和物种富集的基因和途径,揭示了人类动静脉组织的分子原理,概括了一个渐进的内皮细胞和间断的壁细胞连续体;发现了人类周细胞的两种亚型,以溶质转运和细胞外基质(ECM)组织为特征;并定义血管周围与脑膜成纤维细胞的特异性。在阿尔茨海默病中,观察到ECM维持周细胞和基因表达模式的选择性脆弱性,这暗示了血流失调。通过全基因组关联研究(GWAS)发现,与阿尔茨海默病风险相关的前45个基因中,有30个在人脑血管系统中表达。血管GWAS基因映射到内皮蛋白转运、适应性免疫和ECM途径。许多小胶质细胞在小鼠中具有特异性,表明阿尔茨海默病风险的部分进化转移。



案例六
散发性脑和脊髓海绵状畸形中的体细胞MAP3K3和PIK3CA突变




研究目的:利用单细胞测序探索散发性海绵状血管瘤的体细胞突变及转录特征。
样本信息:海绵状血管瘤组织(36例脑样本、45例脊髓样本)
测序策略:10x平台,单细胞测序(scRNA-seq)+全外显子组测序
捕获细胞数:65,297个细胞

结论:通过单细胞RNA测序鉴定了散发性海绵状畸形不同遗传亚群之间的不同转录特征,并通过病理染色进行了验证。MAP3K3突变携带者中显著的细胞凋亡以及PIK3CA突变携带者中GDF15和SERPINA5的过度表达导致了其表型。我们发现,在大多数(90.1%)散发性海绵状畸形中,激活MAP3K3和PIK3CA体细胞突变,而PIK3CA突变可能会增加明显出血的风险。



案例七
单细胞转录组分析揭示了对照组和动脉瘤组织中的动态细胞群体和差异基因表达模式




研究目的:利用单细胞测序表征升主动脉壁的细胞组成,并鉴定人类升主动脉瘤(ATAA)组织的每个细胞群中的分子变化。
样本信息:升主动脉组织(8位ATAA患者和3位健康对照)
测序策略:10x平台,单细胞测序(scRNA-seq)
捕获细胞数:48,128个细胞

结论
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